Jakie geny mogą zwiększać ryzyko nowotworów skóry i jak chronić swoje zdrowie?
Aktualności
Rak podstawnokomórkowy skóry a genetyka — kiedy liczne BCC mogą wskazywać na zespół dziedziczny?
Rak podstawnokomórkowy skóry (BCC) jest najczęstszym nowotworem złośliwym skóry, ale zdecydowana większość przypadków ma charakter sporadyczny i jest silnie związana z ekspozycją na promieniowanie UV. U niewielkiej grupy pacjentów bardzo wczesne, liczne lub rodzinne BCC mogą jednak być objawem dziedzicznego zespołu predyspozycji nowotworowej — przede wszystkim zespołu Gorlina związanego z genami PTCH1 i SUFU.[1][2]
Najważniejsze: pojedynczy BCC u osoby dorosłej zwykle nie jest wskazaniem do szerokiej diagnostyki genetycznej. Czujność powinna wzrosnąć przy licznych BCC, bardzo młodym wieku zachorowania, charakterystycznych cechach zespołowych lub dodatnim wywiadzie rodzinnym.
Najważniejszy gen zespołu Gorlina
GeneReviews szacuje, że patogenne warianty PTCH1 odpowiadają za około 67–79% molekularnie wyjaśnionych przypadków NBCCS.
BCC w PTCH1-zależnym NBCCS
Około 90% osób z PTCH1-zależnym zespołem Gorlina rozwija BCC, zwykle od późnych lat nastoletnich lub wczesnej dorosłości.
Ryzyko przekazania wariantu
NBCCS jest zwykle dziedziczony autosomalnie dominująco. Każde dziecko nosiciela ma 50% szansy odziedziczenia wariantu.
Większość BCC nie wynika z dziedzicznej mutacji
BCC rozwija się przede wszystkim w wyniku zmian nabytych w komórkach skóry. Duże znaczenie ma kumulacyjna ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe, fototyp skóry, wiek oraz wcześniejsze występowanie nowotworów skóry. W sporadycznych BCC bardzo często obserwuje się zaburzenia szlaku Hedgehog, w tym somatyczne zmiany PTCH1 — ale zmiana obecna tylko w guzie nie oznacza dziedzicznego zespołu.[2]
Kiedy liczne BCC powinny skłonić do myślenia o predyspozycji genetycznej?
- liczne raki podstawnokomórkowe, zwłaszcza pojawiające się w krótkim czasie;
- BCC w bardzo młodym wieku, szczególnie w dzieciństwie, wieku nastoletnim lub we wczesnej dorosłości;
- BCC występujące w rodzinie wraz z innymi charakterystycznymi cechami zespołowymi;
- torbiele keratogenne szczęk, dołeczki dłoni i stóp, makrocefalia lub charakterystyczne nieprawidłowości kostne;
- medulloblastoma w dzieciństwie albo inne cechy sugerujące zaburzenia szlaku Hedgehog;
- bardzo duża liczba BCC niewspółmierna do wieku i ekspozycji na UV;
- wyraźna nadwrażliwość na promieniowanie UV i wczesne liczne nowotwory skóry, co może wskazywać także na inne zespoły, np. xeroderma pigmentosum.
PTCH1 i SUFU kontrolują jeden z kluczowych szlaków rozwojowych komórki
PTCH1 i SUFU należą do regulatorów szlaku Hedgehog. Fizjologicznie szlak ten uczestniczy w rozwoju i kontroli wzrostu tkanek. Utrata funkcji elementów hamujących może prowadzić do nadmiernej aktywacji sygnału i sprzyjać powstawaniu BCC oraz innych guzów.
Zespół Gorlina — klasyczna dziedziczna predyspozycja do licznych BCC
Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome (NBCCS), nazywany również zespołem Gorlina, jest autosomalnie dominującym zespołem predyspozycji nowotworowej. Najczęściej wynika z germinalnego patogennego wariantu PTCH1. GeneReviews podaje, że warianty PTCH1 odpowiadają za około 67–79% przypadków NBCCS, w których udało się wskazać przyczynę molekularną.[1]
Około 90% osób z PTCH1-zależnym NBCCS rozwija BCC. Typowy początek przypada na późne lata nastoletnie lub wczesną dorosłość, choć zmiany mogą pojawić się również w dzieciństwie. Liczba BCC może być bardzo różna — od pojedynczych zmian do dziesiątek lub setek w ciągu życia.
Poza BCC mogą występować torbiele keratogenne szczęk, dołeczki dłoniowe i podeszwowe, makrocefalia, zwapnienia sierpa mózgu, anomalie żeber i kręgów oraz inne cechy rozwojowe.
SUFU — mniej BCC, ale większe znaczenie innych guzów
Germinalne warianty SUFU odpowiadają za mniejszą część zespołu Gorlina — około 6% przypadków według GeneReviews. Fenotyp może być łagodniejszy pod względem liczby BCC, a torbiele keratogenne szczęk nie są typowe.[1]
Jednocześnie warianty SUFU mają szczególne znaczenie z powodu zwiększonego ryzyka medulloblastoma w dzieciństwie oraz meningioma. Dlatego identyfikacja konkretnego genu nie służy jedynie nazwaniu zespołu — może wpływać na cały plan nadzoru medycznego.
PTCH2 — ważna korekta względem starszych publikacji
PTCH2 był opisywany jako gen związany z zespołem Gorlina i nadal pojawia się w części opracowań. Najnowsze GeneReviews zwraca jednak uwagę, że wcześniejsze doniesienia o patogennych wariantach PTCH2 nie zostały potwierdzone w kolejnych badaniach, a PTCH2 nie jest obecnie uznawany za równie silnie udokumentowany gen predyspozycji jak PTCH1 i SUFU.[1]
Inne zespoły dziedziczne również mogą zwiększać ryzyko BCC
Xeroderma pigmentosum
XP jest autosomalnie recesywnym zespołem zaburzonej naprawy DNA po uszkodzeniach UV. Patogenne warianty m.in. XPA, XPC, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, DDB2 i POLH prowadzą do bardzo wysokiej wrażliwości na słońce oraz znacznie zwiększonego ryzyka BCC, SCC i czerniaka.[2]
Bazex-Dupré-Christol i inne rzadkie zespoły
Istnieją bardzo rzadkie zespoły dermatogenetyczne predysponujące do mnogich BCC, w tym Bazex-Dupré-Christol, Rombo syndrome czy wybrane zaburzenia związane z guzami przydatków skóry. Obraz kliniczny jest zwykle charakterystyczny i wymaga oceny dermatologiczno-genetycznej.
BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN i CDKN2A nie są podstawowymi genami dziedzicznego BCC
W starszych materiałach internetowych można znaleźć bardzo szerokie listy „genów raka skóry”, obejmujące BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN czy CDKN2A. Są to ważne geny predyspozycji nowotworowej, ale ich znaczenie dotyczy przede wszystkim innych zespołów i innych typów nowotworów.
Aktualne opracowanie NCI dotyczące genetyki nowotworów skóry wskazuje PTCH1 jako główny gen BCC w zespole Gorlina oraz wymienia SUFU i historycznie PTCH2 w kontekście tego fenotypu. CDKN2A jest natomiast kluczowym genem dziedzicznego czerniaka, a nie klasycznego dziedzicznego BCC.[2]
Co oznacza 50% w zespole Gorlina?
Zarówno PTCH1-zależny, jak i SUFU-zależny NBCCS są zwykle dziedziczone autosomalnie dominująco. Oznacza to, że każde dziecko osoby będącej nosicielem patogennego wariantu ma 50% prawdopodobieństwa odziedziczenia tego wariantu.[1]
Nie oznacza to jednak, że każde dziecko będzie miało identyczny przebieg choroby. Liczba BCC, wiek ich wystąpienia i obecność innych cech zespołu mogą być różne nawet w obrębie jednej rodziny.
Co zmienia rozpoznanie dziedzicznej predyspozycji?
Rozpoznanie zespołu Gorlina ma praktyczne konsekwencje. GeneReviews zaleca regularną ocenę skóry, ograniczanie bezpośredniej ekspozycji na słońce i konsekwentną fotoprotekcję. W NBCCS szczególne znaczenie ma również unikanie niepotrzebnej ekspozycji na promieniowanie jonizujące, ponieważ radioterapia może prowadzić do powstawania licznych nowych BCC w napromienianym obszarze.[1]
Kontrola dermatologiczna
GeneReviews zaleca badanie skóry co najmniej raz w roku; u osoby z licznymi zmianami częstotliwość ustala dermatolog indywidualnie.
Fotoprotekcja
Ograniczenie ekspozycji UV, odzież ochronna, nakrycie głowy i odpowiednie preparaty przeciwsłoneczne stanowią podstawę profilaktyki nowych BCC.
Nadzór zależny od genu
W SUFU szczególne znaczenie ma nadzór w kierunku guzów OUN, natomiast w PTCH1 częstsze są torbiele keratogenne szczęk i typowe cechy kostne.
Wczesny BCC nie zawsze oznacza zespół genetyczny — liczy się cały obraz kliniczny
Pojedynczy rak podstawnokomórkowy, nawet u stosunkowo młodej osoby, nie przesądza o dziedzicznej predyspozycji. Znacznie większe znaczenie ma połączenie wieku, liczby zmian, ich nawrotowości, rodzinnego występowania BCC oraz cech pozaskórnych.
Dlatego decyzja o badaniu genetycznym powinna być oparta na fenotypie, rodowodzie i ocenie klinicznej, a nie tylko na rozpoznaniu histopatologicznym jednej zmiany.
ONKOprofil — kiedy szeroki panel może mieć znaczenie przy mnogich lub bardzo wczesnych BCC?
ONKOprofil Novazym analizuje 108 genów związanych z dziedziczną predyspozycją nowotworową. W zakresie panelu znajdują się m.in. PTCH1, PTCH2, SUFU, TP53, PTEN, CDKN2A, XPC oraz inne geny istotne dla zespołów nowotworowych.
Przy klinicznym podejrzeniu zespołu Gorlina najważniejsze znaczenie mają jednak przede wszystkim PTCH1 i SUFU. Obecność dodatkowych genów w szerokim panelu nie oznacza, że każdy z nich ma taką samą siłę związku z BCC. Wynik powinien być interpretowany w kontekście obrazu klinicznego i aktualnych danych o znaczeniu danego genu.
Najczęstsze pytania o dziedziczny rak podstawnokomórkowy
Czy BCC jest dziedziczny?
Zdecydowana większość BCC ma charakter sporadyczny. Dziedziczne zespoły predyspozycji do mnogich BCC są rzadkie, a najważniejszym z nich jest zespół Gorlina związany głównie z PTCH1 i SUFU.
Czy kilka BCC oznacza zespół Gorlina?
Nie automatycznie. Liczba zmian musi być oceniona razem z wiekiem, ekspozycją UV, wywiadem rodzinnym i cechami pozaskórnymi.
Czy mutacja PTCH1 wykryta w guzie jest dziedziczna?
Nie musi być. Somatyczne zmiany PTCH1 są częste w sporadycznych BCC. Dziedziczność wymaga odpowiedniego badania germinalnego.
Czy PTCH2 jest genem zespołu Gorlina?
PTCH2 był historycznie wiązany z NBCCS i nadal pojawia się w części źródeł. Najnowsze GeneReviews wskazuje jednak, że związek nie został potwierdzony w kolejnych badaniach, dlatego dowody są słabsze niż dla PTCH1 i SUFU.
Czy BRCA1 lub BRCA2 zwiększają ryzyko BCC?
Nie są obecnie traktowane jako podstawowe geny dziedzicznej predyspozycji do BCC. Ich najważniejsze znaczenie kliniczne dotyczy innych typów nowotworów.
Czy dzieci mogą odziedziczyć zespół Gorlina?
Tak. Przy germinalnym wariancie PTCH1 lub SUFU każde dziecko ma 50% szansy odziedziczenia wariantu.
Czy osoby z zespołem Gorlina powinny unikać słońca?
Tak. Nadmierna ekspozycja UV zwiększa liczbę BCC. Ważna jest konsekwentna fotoprotekcja oraz regularna kontrola dermatologiczna.
Badanie genetyczne nie rozpoznaje BCC
Rozpoznanie raka podstawnokomórkowego opiera się na ocenie dermatologicznej i patomorfologicznej zmiany. Badanie germinalne odpowiada na inne pytanie: czy pacjent ma dziedziczną predyspozycję, która może tłumaczyć nietypowo wczesne lub mnogie BCC i mieć znaczenie również dla jego rodziny.